Под термином "антибактериальная химиотерапия" понимают использование химических соединений, назначаемых при инфекционных заболеваниях и вызывающих гибель их возбудителей без повреждения тканей хозяина.
К сожалению, многие из препаратов, разработанных в 40-60 годах, в настоящее время во многом утратили свою клиническую значимость, что обусловлено эволюцией микроорганизмов, возникновением их устойчивости к действию антибиотиков.
Этот биологический феномен - антибиотикорезистентность - определяет как тактику терапии и направления деятельности фармацевтической промышленности, вынужденной производить все новые антибактериальные препараты, так и направления научных исследований по поиску новых групп препаратов, более эффективных для лечения раневой инфекции.
Раневая инфекция в общей структуре хирургической заболеваемости занимает одно из ведущих мест.
Гнойно-воспалительные процессы наблюдаются у 35% – 45% хирургических больных. Инфекция является причиной не только различных хирургических заболеваний, но и многочисленных послеоперационных осложнений: от нагноения послеоперационной раны до развития хирургического сепсиса, который часто приводит к смерти больного.
Причины возрастания частоты и течения гнойной инфекции в хирургии многообразны и включают в себя следующие факторы: увеличение объема оперативных вмешательств, особенно у больных группы риска, широкое использование методов инструментального обследования и лечения, сопровождающееся инфицированием больного (внутрисосудистые и мочевые катетеры, интубационные трубки, эндоскопические манипуляции и др.), распространение антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов. Указанные факторы, а также нерациональное использование антибиотиков привели к увеличению частоты внутрибольничных инфекций, вызываемых множественно устойчивыми условно-патогенными возбудителями.
Более половины всех используемых в настоящее время в мире антибиотиков составляют беталактамы (пенициллины, цефалоспорины, цефамицины, карбапенемы, монобактамы).
Данные бактериологических исследований, проведенных в различных клиниках, свидетельствуют о приобретении патогенными микроорганизмами устойчивости к длительно применяемым в практике антибактериальным препаратам (пенициллин, стрептомицин, ампициллин, амоксициллин, цефазолин и др.).
Наиболее значимым механизмом формирования резистентности к беталактамным антибиотикам является продукция бактериями беталактамаз – с ним связано приблизительно 80% случаев устойчивости как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов, что является одной из основных причин снижающейся эффективности многих традиционных для каждого стационара антибактериальных препаратов.
Одним из путей преодоления антибиотикорезистентности является использование ингибиторов беталактамаз в сочетании с пенициллинами или цефалоспоринами в составе комбинированных препаратов. На основе ингибитора беталактамаз клавулановой кислоты создан комбинированный препарат амоксициллин/клавуланат калия, на основе ингибитора беталактамаз сульбактама созданы комбинированные препараты тикарциллин/клавулановая кислота, ампициллин/сульбактам, цефоперазон/сульбактам, на основе ингибитора беталактамаз тазобактама – пиперациллин/тазобактам.
Изучение возбудителей тяжелых хирургических гнойных осложнений и их чувствительности к антибактериальным препаратам позволяет считать наиболее эффективными лекарственными средствами:
- аминогликозиды 3 поколения (нетилмицин, амикацин, сизомицин),
- цефалоспорины III-IY поколения,
- фторхинолоны,
- линкозамины,
- имипенем, меропенем,
- антибиотики в комбинации с ингибиторами беталактамаз (ампициллин и цефоперазон с сульбактамом, амоксициллин с клавулановой кислотой, пиперациллин с тазобактамом).
При выявлении метициллинрезистентных микроорганизмов – ванкомицин, тейкапланин. Достаточно высокую клиническую значимость сохраняют давно известные антимикробные препараты – диоксидин и фурагин-растворимый.
Выбор антибактериального препарата должен быть обоснован не только данными бактериологического исследования, но и тяжестью проявления клиники интоксикации, степенью выраженности полиорганной недостаточности, обширностью гнойного процесса.
При ограниченном гнойном процессе, отсутствии клинико-лабораторных признаков интоксикации предпочтение должно отдаваться пероральным формам препаратов.
При установлении осложненного течения раневой инфекции с вовлечением внутренних органов антибактериальная терапия должна базироваться только на инъекционных формах. в этих случаях все антибиотики должны вводиться только через катетеры, установленные в центральные вены или в артерии, при наличии гнойного процесса на нижних конечностях.
Современная антибактериальная терапия раневой инфекции базируется на обязательности адекватного хирургического лечения гнойного очага, дополненного новыми антибактериальными препаратами, назначаемыми рациональным путем и в адекватных дозах, ориентируясь на тяжесть раневого процесса при регулярном контроле состава микрофлоры в ранах и контроля переносимости проводимой терапии.
В экстренных случаях, при отсутствии возможности выполнения бактериологических исследований, иногда допускается использование антибактериальных препаратов, перечисленных в программах эмпирической и этиотропной антибактериальной терапии больных с раневой инфекцией (рис. 30).
ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ
В развитии химиотерапии можно проследить три периода: до работ П. Эрлиха (до 1891 г.), период исследований П. Эрлиха и после 1935 г., когда были открыты сульфаниламиды и антибиотики.
Непреходящее и сегодня значение сохраняют тезисы Эрлиха, сформулированные на основе опыта и логики поисковой работы: "Химиотерапия ставит себе задачу найти такие вещества, которые при большом влиянии на паразитов принесли бы возможно менее вреда организму".
Важнейшие для медицинской практики антибиотики ХХ века были открыты или случайно (пенициллин), или путем так называемого направленного скрининга.
Продукты жизнедеятельности грибов и микроорганизмов (Penicillium, Streptomyces, Bacillus, а также высших грибов), обладающие способностью убивать возбудителей болезни, обозначают в узком смысле как антибиотики.
"Глядя на зараженные раны, на людей, которые мучились и умирали, я сгорал от желания найти какое-нибудь средство, которое способно убить микробы" (Флеминг А., 1881-1995 гг.).
Сегодня каждый прохожий молча, почтительно склонит голову, прочитав на могильном памятнике "Сэр Александр Флеминг - изобретатель пенициллина".
Народ нашей страны всегда будет благодарен З.В. Ермольевой - создателю отечественного пенициллина, спасшего тысячи жизней раненых в годы Великой отечественной войны.
В 1943 г. Фармакологический комитет по докладу З.В. Ермольевой принимает решение о медицинском применении отечественного пенициллина. С этой даты началась эра антибиотиков в нашей стране. З.В. Ермольева, Н.И. Гращенков, И.Г. Руфанов проводят в течение двух месяцев детальное изучение эффективности пенициллина при лечении более чем 1200 раненых (эвакогоспиталь № 5004).
1943 г. - лечение и схемы применения первого отечественного пенициллина на 25 "безнадежных" и впоследствии выздоровевших септических больных проводила врач-хирург Анна Марковна Маршак.
"Боевое крещение" отечественный пенициллин получил на 1-ом Прибалтийском фронте под руководством главного хирурга Армии Н.Н. Бурденко.
Ученик З.В.Ермольевой - С.М.Навашин, академик РАМН, профессор, лауреат Государственной премии, директор Государственного центра по антибиотикам, продолжил основные направления ее фундаментальные исследования в комплексной науке об антибиотиках с начала 50-х годов.
Под руководством С.М.Навашина за 50-летний период в ГНЦА были разработаны антибактериальные препараты практически всех групп:
- природные, пролонгированные и полусинтетические пенициллины,
- природные и полусинтетические аминогликозиды,
- полусинтетические цефалоспорины,
- тетрациклины,
- макролиды,
- резервные противотуберкулезные антибиотики,
- рифампицин и его производные,
- линкомицин,
- фузидин,
- противоопухолевые антибиотики,
- полимиксины,
- липосомальные формы антибиотиков.
Разработана отечественная технология важнейших фторхинолонов 1 поколения.
Уже в 70-е годы отечественная промышленность антибиотиков занимала второе место в мире, как по объему, так и по номенклатуре выпускаемых препаратов. В таблице на рис.1 приведена классификация антибактериальных средств.
"Золотая эра" антибиотикотерапии ознаменовалась выдающимися достижениями во всех областях медицины – снижением распространения инфекций, тяжести их течения и снижением показателя смертности при инфекционных заболеваниях. Ушли в прошлое представления о неизлечимости многих инфекционных заболеваний (сепсис, туберкулез, эндокардит, многих особо опасных инфекций и др.). Об эффективности антибиотикотерапии можно судить, например, по показателям смертности при пневмонии: до 40-х годов – 30-40%, после внедрения пенициллина - 5% (С.М. Навашин, 1997 г.).
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Больные с раневой инфекцией, получающие длительную антибактериальную терапию сразу несколькими препаратами, являются группой высокого риска поражения микотическими инфекциями. Летальность при инвазивных микозах, вызванных, например, грибами рода Candida, достигает 85%. Кандидоз, являясь эндогенной инфекцией, может проявляться клиникой поражения грибами мозга, печени, селезенки, почек, сердца, легких, суставов. Для лечения в арсенале врача имеется только пять эффективных противогрибковых препаратов: амфотерицин В, флуконазол, итраконазол, флюцитозин и липосомальный амфотерицин В.
Наибольшее распространение в клиниках получили первые два – амфотерицин В и флуконазол. Вместе с тем, несмотря на высокую клиническую эффективность к амфотерицину В, при лечении кандидемии этот препарат используется значительно реже из-за его токсического воздействия на почки. Липосомальный амфотерицин В менее токсичен, более удобен в использовании, так как его можно вводить через периферические вены. Флуконазол считается препаратом выбора при кандидемии, раневой инфекции, перитоните, инфекции мочевыводящих путей
ЭУБИОТИКИ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ДИСБАКТЕРИОЗА У БОЛЬНЫХ С РАНЕВОЙ ИНФЕКЦИЕЙ
Длительная антибактериальная терапия, лучевая терапия, гормоно- и химиотерапия неизбежно приводят к значительным качественным и количественным изменениям в составе нормальной микрофлоры человека. Для профилактики эндогенной инфекции у тяжелых больных применяется селективная деконтаминация пищеварительного тракта. Используется пероральное или интрагастральное введение антибиотиков, не всасывающихся в кишечнике. При раневой инфекции, если позволяет клиническая ситуация, предпочтение отдается химиотерапевтическим препаратам для местного применения. В профилактике и лечении дисбактериозов при раневой инфекции в настоящее время упор делается на применение бактериальных биологических препаратов из нормальной микрофлоры, т.е. применение эубиотиков, изготовляемых на основе бифидумбактерий, лактобацилл, кишечной палочки, споровых форм бактерий. Последними исследованиями установлена высокая эффективность биопрепарата "Бифилиз" (сочетание лизоцима и бифидумбактерина).
Для сохранения нормальной экологии кишечника необходимо включение в комплексное лечение пробиотиков.
- монокомпонентных (бифидумбактерин, лактобактерин, колибактерин, споробактерин, бактиспорин, бактисубтил и др.);
- поликомпонентных (бифилонг, ацилакт, ацинол, линекс, биоспорин);
- комбинированных (бифидумбактерин форте, бифилиз).
ПУТИ ВВЕДЕНИЯ АНТИБИОТИКА
Эффективность действия антибиотика зависит от создания высокой его концентрации в очаге поражения, что достигается назначением соответствующей дозы препарата и введением его оптимальным путем.
При местном характере гнойной инфекции с целью купирования острого гнойного процесса достаточно использование одного антибактериального препарата с обязательным местным лечением гнойной раны под повязками с мазями на полиэтиленгликолевой основе, обладающими широким спектром антимикробной активности, или современными йодофорами, диоксидином, усиливающими антимикробное действие препаратов, назначенных для общей антибактериальной терапии.
При обширных гнойных очагах, сепсисе необходимо повышать дозы антибиотиков до максимальных, с учетом видового состава микрофлоры, выделенной из разных биологических сред. Целесообразно использовать комбинации 2-3 препаратов. Препараты необходимо вводить через катетеры, установленные в центральные вены, что позволяет при лечении генерализованных форм создать и длительно поддерживать на нужном уровне концентрацию антибиотика не только в очаге поражения, но и во всем организме больного.
При локализации гнойного очага на нижних конечностях эффективно внутриартериальное введение препаратов в нижнюю надчревную артерию методом круглосуточной инфузии с помощью перфузоров.
Длительная внутриартериальная инфузия позволяет создавать и поддерживать достаточно высокую концентрацию препаратов в тканях поврежденной конечности, оставляя при этом концентрацию антибиотиков в общем кровотоке на более низком уровне. Это способствует повышению эффективности антибактериальной терапии и уменьшает возможность общего токсического воздействия антибиотиков.
КОНТРОЛЬ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ПЕРЕНОСИМОСТИ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОЙ ОБШЕЙ И МЕСТНОЙ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ РАНЕВОЙ ИНФЕКЦИИ
Чрезмерное, часто неконтролируемое увлечение каким-нибудь одним препаратом, несоблюдение правила чередования лекарственных средств с учетом стадии течения раневого процесса или назначение одномоментно нескольких лекарственных форм, содержащих одинаковый антимикробный компонент, могут привести к сенсибилизации организма с последующим развитием местной или общей аллергической реакции, иногда с проявлениями токсического поражения внутренних органов. Для своевременной диагностики развивающейся реакции целесообразно внедрение в практику медикаментозного теста "In vitro" индекс лекарственной чувствительности (ИЛЧ) по Демьяненко С.М. (1989 г.).
При хорошей переносимости различных препаратов ИЛЧ составляет 0,96 - 1,0, а в группе с развивающейся аллергической реакцией на какой-нибудь препарат, входящий в комплексное лечение, этот показатель находится на уровне 0,76 - 0,83.
Регулярная постановка данного теста в группе больных с длительной терапией или при многокомпонентной терапии позволяет своевременно диагностировать процесс формирования замедленной аллергической реакции, уточнить истинный причинный препарат (анестетики, растворители препаратов, витамины, белковые препараты, сосудистые препараты и др.) и в ряде случаев избежать ошибочной отмены антибактериального препарата.
ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
При местном гнойном процессе достаточно введение антибиотика в течение 3-5 суток. Более длительная терапия проводится в группах больных с острыми гнойными заболеваниями мягких тканей, с генерализацией инфекционного процесса. Критерием необходимости продолжения терапии или отмены препаратов должны служить данные бактериологического контроля, а также динамика клинических показателей.
Основными критериями отмены терапии являются исчезновение патогенной микрофлоры из гнойного очага или снижение количества микробов в 1 г ткани раны, отчетливая положительная динамика клинико-лабораторных показателей раневого процесса, нормализация температуры, улучшение общего состояния больного и т.д.
Ранняя отмена антибактериальной терапии до достижения стойкого клинического эффекта может привести к рецидиву или затяжному течению заболевания и значительно осложнить дальнейшее лечение.
СТУПЕНЧАТАЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РАНЕВОЙ ИНФЕКЦИИ
В настоящее время антибиотики выпускаются в лекарственных формах, предназначенных как для парентерального введения, так и для приема внутрь (например, офлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин и др.)
Наличие двух лекарственных форм одного и того же препарата позволяет последовательно использовать их (сначала парентерально, а затем внутрь). Ориентируясь на динамику клинических признаков раневого процесса, можно сократить сроки введения препарата парентерально и перейти на прием внутрь, что значительно сокращает общие затраты на лечение (расходные материалы, трудозатраты медперсонала), улучшает комфортность лечения, сокращает сроки пребывания больного в стационаре.
Основные факторы, определяющие эффективность антибиотикотерапии раневой инфекции
Выбор антибиотика с учётом:
- выделенного возбудителя
- антибиотикограммы
Выбор антибиотика:
- наиболее активного
- наименее токсичного
Доза и метод введения с учетом:
- особенностей фармакокинетики
- течения заболевания
Своевременность назначения:
- повторение курсов до стойкого терапевтического эффекта
- использование комбинаций препаратов с целью усиления антибактериального эффекта
Своевременная отмена или смена препарата с учетом
- токсичности
- частоты побочных реакций